Esther Landhuis
El cerebro no solo ayuda a regular las reacciones inmunitarias, sino que también almacena y recupera «recuerdos» de ellas.
Los perros que oyen repetidamente una campana a la hora de comer generan una respuesta condicionada y salivan al escuchar el sonido de un simple tañido, según demostró el fisiólogo Iván Pávlov en la década de 1890. El cerebro de los animales aprende a asociar la campana con la comida y ordena a las glándulas salivales a reaccionar en consecuencia.
Más de un siglo después, en un artículo publicado recientemente en Cell, la neuroinmunóloga Asya Rolls ha demostrado un tipo de condicionamiento similar en las respuestas del sistema inmunitario. Mediante técnicas genéticas de última generación, ella y su equipo del Technion-Instituto Tecnológico de Israel, en Haifa, identificaron en ratones neuronas del cerebro que se activaban cuando les inducían experimentalmente una inflamación en el abdomen. A continuación demostraron que, cuando volvían a estimular esas neuronas, los ratones desarrollaban los mismos tipos de inflamación.
«Se trata de un trabajo extraordinario», afirma Kevin Tracey, neurocirujano y presidente de los Institutos Feinstein de Investigación Médica, en Manhasset (Nueva York). Revela «que el concepto clásico de memoria inmunitaria puede representarse en las neuronas». Otros investigadores antes que Rolls ya habían sugerido que el cerebro podía recordar y reproducir respuestas inmunitarias, añade, pero «ella lo ha demostrado».
Ruslan Medzhitov, inmunólogo de la Escuela de Medicina de Yale en New Haven (Connecticut), considera que la nueva investigación es «muy estimulante», porque amplía el conocimiento en el campo y desafía conceptos clásicos.
REACCIONES PSICOSOMÁTICAS
Décadas de investigación y experiencias cotidianas ofrecen ejemplos sorprendentes de la interacción entre la mente y el cuerpo. Más o menos en la época en la que Pávlov experimentaba con perros que babeaban, el médico estadounidense John Mackenzie observó cómo a una de sus pacientes le picaba la garganta y le costaba respirar al ver una rosa artificial; la simple creencia de que había polen era suficiente para provocar sus síntomas de alergia.
En la década de 1970, los científicos descubrieron un fenómeno similar al realizar en ratas experimentos de aversión al sabor: les administraron repetidamente un fármaco inmunodepresor junto con un edulcorante sintético, la sacarina; finalmente, descubrieron que podían reducir la actividad inmunitaria de los animales solo con la sacarina. Muchos de nosotros podemos recordar momentos en los que el mero olor de un alimento que nos había indispuesto podía desencadenarnos de nuevo náuseas.
Sin embargo, el mecanismo responsable de estas reacciones psicosomáticas siempre ha sido un misterio. Tales experiencias «no pueden estar regidas por la memoria inmunitaria tal y como la conocemos», afirma Rolls. Más bien parece que estas respuestas inmunitarias se inician en el cerebro, explica. «De alguna manera, ciertos pensamientos inician procesos fisiológicos reales.»
En los últimos años, el laboratorio de Rolls ha comenzado a entender el modo en que los pensamientos y las emociones podrían influir en la salud física. En 2018, ella y sus colaboradores demostraron que, cuando estimulaban las neuronas de los centros cerebrales del placer en ratones que tenían tumores, se desactivaba en ellos un subconjunto de células inmunitarias que suprimen las defensas del cuerpo; en esos animales, el crecimiento del tumor se frenó. Por otro lado, en un estudio publicado el pasado mayo, su equipo descubrió que la activación de ciertos nervios del colon impedía que las células inmunitarias de la sangre entraran en el tejido, lo que ofrecía un mecanismo de control cerebral sobre la inflamación local.
INTERPRETAR EL SISTEMA INMUNITARIO
Dado que estos grupos de neuronas regulan la actividad inmunitaria con tanta precisión, Rolls no concebía que el cerebro pudiera intervenir sobre un sistema sin conocer su estado. «Así que nos propusimos averiguar de qué modo el cerebro interpreta el estado del sistema inmunitario», explica.
Su equipo se centró en la corteza insular, o ínsula, una estructura profunda del cerebro que procesa el dolor, las emociones y las sensaciones físicas internas del cuerpo. «Tenía mucho sentido que el sistema inmunitario participara en esta información interoceptiva», comenta Rolls.
Para averiguar si así era, los investigadores añadieron una sustancia al agua que bebían ratones de laboratorio para provocarles un ataque de colitis de una semana de duración. El producto alteró el revestimiento interno del colon y desencadenó una oleada de células inmunitarias que se dirigió a la zona dañada, una respuesta que luego se descontroló de forma nociva. Una modificación genética en los ratones permitió a Rolls y a su equipo etiquetar con fluorescencia las neuronas activas el día en que la inflamación alcanzó su punto máximo, lo que hizo iluminar las células de la ínsula. Después utilizaron una segunda técnica genética para introducir en esas células un interruptor molecular que les permitía activarlas y desactivarlas a su voluntad.
Varias semanas después de que la colitis remitiera y los ratones se recuperaran, los investigadores utilizaron el interruptor molecular para reactivar las neuronas y provocar en el colon una respuesta inflamatoria similar. Cuando indujeron en ratones otra enfermedad inflamatoria, la peritonitis, observaron resultados parecidos en el revestimiento de la cavidad abdominal.
Las respuestas inmunitarias desencadenadas por la estimulación neural «recordaban a las originales» de la enfermedad, comenta Rolls. Las similitudes se extendieron al nivel molecular: en los ratones con peritonitis inducida, los leucocitos portadores de una proteína receptora específica se volvieron más abundantes en el revestimiento abdominal tanto durante la inflamación original como en la evocada posteriormente.
Los investigadores también observaron el efecto contrario: cuando inhibían el conjunto inicial de neuronas activadas, los síntomas de la enfermedad de los animales no resultaban tan graves. Esto indica que, incluso durante la inflamación inducida químicamente, las señales del cerebro pueden ayudar a controlar su gravedad.
En una serie de experimentos de cartografía nerviosa, el equipo determinó que las neuronas de la ínsula que se activaban durante la inflamación inicial «presentan, de hecho, una vía para hacer llegar un mensaje hasta el colon», explica Rolls.
UNA CALLE DE DOBLE SENTIDO
En opinión de Tracey, la nueva investigación demuestra que «no puede separarse el estado de la actividad neuronal del de la actividad del sistema inmunitario. Es una calle de doble sentido».
En 2002, Tracey y sus colaboradores irrumpieron en este campo con el descubrimiento de que el cerebro puede enviar señales antiinflamatorias a otras partes del cuerpo a través del nervio vago. Esta línea de investigación ha avanzado hasta el punto de que se están desarrollando y estudiando dispositivos bioelectrónicos para controlar la inflamación en la artritis reumatoide, la hipertensión pulmonar y otras enfermedades.
Sin embargo, a diferencia del sistema nervioso vagal, las neuronas de la ínsula descritas por Rolls perciben la inflamación, recuerdan ese estado inmunitario y pueden reactivarlo, un comportamiento que se parece más al condicionamiento pavloviano que a una respuesta de retroalimentación negativa, opina Medzhitov. Según Tracey, el nervio vago es como el sistema de frenado y marcha en un coche. El estudio de Rolls demuestra que «existe un conductor, alguien que decide si pisa el freno o el acelerador».
No obstante, como Rolls y sus colaboradores señalan en su artículo, aún no pueden afirmar si el «recuerdo» de la inflamación por las neuronas de la ínsula describe de algún modo la respuesta inmunitaria en sí misma; o si, por el contrario, corresponde a un registro de las sensaciones de los tejidos corporales inflamados (es decir, el recuerdo de lo que se sintió al estar enfermo con esa inflamación). Tampoco pueden descartar que otras partes del cerebro intervengan también en el recuerdo de la respuesta inmunitaria. Lo que sí demuestra el estudio es que «esta información se codifica, aunque no se experimente conscientemente», apunta Medzhitov.
La investigación podría tener implicaciones de gran alcance. El equipo describe una vía anatómica que vincula «el propio estado emocional con la inflamación del colon, lo que es probablemente la mejor demostración que existe hoy sobre el control psicosomático», opina Medzhitov.
Los resultados del nuevo estudio también ponen en entredicho la visión descendente que tenemos sobre el funcionamiento del cerebro. «La mayoría de la gente tiende a pensar que somos muy inteligentes, que decidimos lo que hay que hacer y luego ordenamos a nuestro cuerpo que lo haga», comenta Tracey. «Pero el sistema nervioso no funciona así.» En lugar de ello, el cerebro recibe e integra la información sobre los cambios en el cuerpo, como una infección o fiebre, y da una respuesta en consecuencia.
El trabajo de Rolls demuestra que «el cerebro es inseparable del sistema inmunitario», concluye Tracey. «Creo que tanto los inmunólogos como los neurocientíficos van a estar entusiasmados y sorprendidos.»
Director de Edición