(8 de julio de 1497 al 20 de mayo de 1498)
Abrió una ruta marítima desde Europa occidental hasta Asia a través del Cabo de Buena Esperanza.
El 8 de julio de 1497, el explorador portugués Vasco da Gama zarpó desde Lisboa con una flota de cuatro embarcaciones, y finalmente abrió una ruta marítima desde Europa occidental hasta Asia a través del Cabo de Buena Esperanza, marcando el comienzo de una nueva era en la historia mundial.
Pasando por las Islas Canarias el 15 de julio, la flota llegó Santiago, en las Islas de Cabo Verde, el día 26; permaneció allí hasta el 3 de agosto.
Para evitar las corrientes del Golfo de Guinea, Da Gama realizó un largo desvío a través del Atlántico Sur antes de intentar rodear el Cabo de Buena Esperanza. La flota llegó a la Bahía de Santa Helena (en lo que hoy es Sudáfrica) el 7 de noviembre. Navegando nuevamente el 8 de diciembre, la flota llegó a la costa de Natal el día de Navidad.
El 11 de enero de 1498, atracó durante cinco días cerca de la desembocadura de un pequeño río entre Natal y Mozambique, que llamaron el Río do Cobre. Allí, la expedición descansó durante más de un mes. La expedición llegó a Mombasa el 7 de abril y echó el ancla en lo que hoy es Kenia el 14 de abril. Finalmente, y después de un viaje de 23 días a través del Océano Índico, las montañas de la India fueron avistadas, y Calcuta fue alcanzada el 20 de mayo.
Da Gama se fue a fines de agosto, llevándose consigo cinco o seis hindúes para que el rey Manuel I pudiera conocer sus costumbres. La ignorancia del conocimiento local llevó a Da Gama a elegir la peor época del año para su partida, y tuvo que navegar contra el monzón. Muchos de los tripulantes murieron durante el viaje.
Llegó a Lisboa el 9 de septiembre e hizo su entrada triunfal nueve días después, llorando a su hermano Paulo, que había sido uno de los fallecidos; de la tripulación original de 170 hombres, solo 55 sobrevivieron. El rey Manuel I le otorgó a da Gama el título de Don, una pensión anual y varias propiedades.